924
ONKOLOGIE3418043010760120167227269329388409453
/8148043010757
Onkologie.8918043010786135172220239288338356400415
2023;17(2):108-1121326804301074487128172186223260280323345360397436481510548583620
/19668043010757
www.onkologiecs.cz48658043010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
1101378026012657107161
PŘEHLEDOVÉ341207012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY1007207012661116188260328396
Vliv3413650106366785123
cílené4793650106345182115156188
léčby6823650106306297133169
BRAF86636501063470112143
a1023365010639
MEK107736501065385120
inhibitory12123650106165798116151169201240276312
na153936501064080
imunitní163436501061670110152169201243260
systém190936501063169101134166221
u2145365010639
metastazujícího219936501065385118155188221257292333356373407425466507
melanomu272136501065284116157198239293334
rezistence34062101092975114135171202246297338382
(4,7416210109277089
5).8496210109477188
Proto95662101094978128158207
byla118262101095294116160
zavedena136162101093984127171223269319363
kombinovaná17436210109439216721924034076101095099142186236279
terapie63876101092771101145196217263
BRAF92076101094594151194
a1133761010941
MEK1193761010969114162
(MEK1/2,137476101092293138186228254301319
trametinib,17127610109275610017522025127234090101095071122140
cobimetinib)49990101093988140161237282313334384405456480
inhibitory99890101092070120141192214244293323369
s1386901010934
cílenou14399010109396083128179229279
inhibicí173790101091969120141192214254275
v3401041010943
dalším402104101095094115150171247
stupni668104101093465115166217238
MAP9251041010971127175
kinázové1119104101094163114157197246289333
signalizace1472104101093455106156199221242281326367411
(5).190210410109256993110
Trametinib340118101094468111185230260280329350400
a7591181010939
cobimetinib817118101093684135156230275305325374394445
patří1280118101094891120149170
mezi14681181010971116155175
selektivní166211810109327798143185217237280330350
reverzibilní340132101093077122168199241263316339361413435
inhibitory795132101092880132154207230261312343390
MEK12051321010981127177
1/21402132101095482130
kináz,1552132101095074125171211232
které1804132101095084130162208
jsou340146101092360112165
součástí5251461010948100153196242280312335
MAP8811461010985143193
kinázové1095146101095479131177218270315362
intracelulární1478146101093285116147194237283307359382428459512535
signalizace.340160101093556105154197218238276320360404422
Jedná780160101093075126175217
se1016160101093277
o11111601010946
kinázový1175160101093961110152191240281326
protein,1520160101094777125154198219268286
který1825160101093870114143188
je340174101092266
uloženmezi424174101094667115153197246335380418439
proteinemBRAF881174101094777125154198218267312386449497553595
a14951741010939
ERK1553174101094087135
kinázou.1707174101093860109151190238287305
První340188101094877123174195
inhibitor554188101091868118139190212242291321
trametinib894188101092757101176221252273323344395
ukázal1308188101094789134173218240
významnou1567188101094086127177221296346396446
účinnost340202101094988108156205253288317
v6752021010939
kombinaci732202101093885159209230278320359379
s11292021010932
dabrafenibem1179202101094688138167210235279328348398442516
ve1713202101093982
studii1813202101093261109159179199
COMBI-D.3402161010953114189240263293357374
Cobimetinib7342161010960110163186263310341363415436489
byl12432161010959102125
zkoušen1388216101094690140191228275326
v17342161010951
kombinaci18052161010950100177340230101095274125169211232
s5922301010943
vemurafenibem654230101095196173223254299326372423445497544621
ve1295230101095096
studii1410230101094374125177199221
COMBI-V.16502301010960120194245267298348363
Obě3402441010963115162
kombinace522244101094998174226249299343384430
ve971244101095095
studiích1086244101094273124176197219260310
prokázaly1416244101095888138182227267312334378
statisticky181324410109427411914917034025810109366789130173219
významné579258101095097138189233310361407
zlepšení1005258101094668114167203249301322
celkového1347258101094792114157207250295347397
přežití1764258101095889134174196227248
a3402721010943
přežití402272101094979124163184215236
bez657272101094894134
progrese810272101094878128179209254290336
oproti1165272101094698128178207229
monoterapii14132721010972122172222252297327371422444465
jen1897272101091965115
BRAF340286101094998155199
inhibitory.558286101092171121142193215245294324370385
V9622861010950
dlouhodobém1031286101095072122172222272324374425472547
přežití1597286101095181126165187217238
byly1854286101095193115158
výsledky340300101094491127149196248292338
obou6983001010956109161212
studií929300101094374125177199221
spojeny1169300101094395147169215267309
(2111498300101093278121159
ve1677300101095096
studii1792300101094374125177199221
COMBI-D3403141010953113186236259289352
a7113141010950
352781314101095397142
ve943314101095095
studii1057314101094374124176198219
COMBI-V).12953141010959120193243266296346375392
Celková17073141010959104126169218261306
míra340328101097596126170
přežití529328101094878123163184214235
do783328101094898
progrese900328101094979128179209254290336
(PFS)1255328101092370113156181
byla1455328101094991113157
21%1631328101094385168
(95%1818328101092367112194
CI,34034210109527393
17–24)452342101095090132174218242
po7133421010956106
48383421010951
letech908342101092571102146188238
a11653421010948
19%1232342101095091174
(95%1425342101093074119202
CI,164634210109567797
15–22)1762342101095191138180227250
po3403561010951102
54613561010948
letech.528356101092470100145186236256
Celková803356101095499121163212254298
míra1120356101097899129173
OS13123561010964108
byla1439356101095496118161
37%1620356101094891174
(95%1813356101092872117199
CI,34037010109527393
33–42)452370101094791137187231254
po7263701010952102
48473701010947
letech91337010109226899143185235
a11673701010944
34%1230370101094794176
(95%1426370101092670115198
CI,164337010109537493
30–38)1756370101094793141186232256
po3403841010952104
54643841010953
letech.537384101092875107152195246266
Kompletní8233841010956106183236259306337388410
terapeutická1253384101093783114159211259310341363405448494
odpověď17663841010957110163215340398101094388140
byla499398101095092114158
u6763981010948
109743398101094487134
pacientů896398101095094134156201252281331
(19%)1246398101092466107189213
a14783981010942
byla1539398101094991114157
spojena1715398101093485136158203254297
s3404121010937
dlouhodobým397412101095981133185237288342394447491570
efektem987412101095381129173207253332
a13394121010951
trváním1410412101093768116162214236314
remise1744412101093784162184221268
(6).34042610109267094111
Třetí470426101094576121151173
dvojice662426101095195143165187227272
BRAF953426101094998155199
a11714261010944
MEK12344261010972117166
inhibitorů,1419426101092171121143194216246295325375394
resp.1832426101093075111162180
encorafenibu340440101094596137185216260286332382404455505
a8654401010949
binimetinibu934440101095779129150226272302323374395446497
byla14504401010957100122165
testována1635440101093680117147197239284334377
ve340454101094388
studii447454101093263113164185206
Columbus672454101094998119169244295345381
sledující107245410109325499151200222243283304
efekt1395454101094269115158190
zmíněných16044541010935111132182227278319359408
inhibitorů340468101092169118138188209238285314363
oproti721468101094595124172201221
monoterapii9614681010970118168216245288317360410430451
vemurafenibem1430468101093982156204233275301345394414464509582
či340482101094061
encorafenibem.4214821010951102143191221266292338388410461508583603
Medián10434821010979125177198242292
sledování1354482101094264109161212254299349370
pro1743482101095888138
OS19004821010968112
byl340496101095091112
36,8měsíce470496101094287105152240285319339379422
(95%CI,910496101092164108188254274293
0,47–0,79),1221496101094259104146186234252296339363379
medián16184961010970115165186228276
OS19124961010958100
pro340510101095181129
kombinaci488510101093987162213235284327367388
encorafenibu895510101094291132180210253279324374395446496
s14095101010933
binimetinibem1461510101094769118139213259289310359380431477551
byl340524101095091112
33,6měsíce471524101094184101147236280315335374417
(95%CI,906524101092265109189255275293
24,4–39,2)1218524101094284102147194238281296343366
ve1602524101093982
srovnání1703524101093160108149198241289309
s3405381010936
16,9396538101095498118164
měsíci5805381010983130167189231253
(95%853538101093378125210
CI,1083538101096082103
14,0–24,5)1205538101095497116165215259304323373398
při1623538101095990112
terapii1755538101093784115160213235258
vemurafenibem340552101094388164213243287314359410431482529604
(HR964552101093190139
0,61;1122552101095271118159173
95%,1314552101095398181201
CI1534552101095980
0,47–0,79;1633552101095271117160202252270316361379
p3405661010951
<0,0001)4105661010951108126172220268311330
(7).75956610109236894111
Tato889566101094279109158
studie1066566101093263112164185230
prokázala1315566101094878127170214254299320363
na1697566101094790
zatím1806566101093681110131206
nejlepší340580101094994115136181231266287
dlouhodobé645580101094768117166215264315364414460
výsledky1123580101094085120141185236278322
OS14645801010958101
pacientů1583580101094791131151195245274322
na1924580101094688
kombinované340594101094291167218240290340383427477522
terapii882594101092974104148199221242
BRAF1143594101094998155199
a13615941010944
MEK14245941010972117166
inhibitory.1609594101092171121142193215245294324370385
Výše480608101095195131177
popsané6766081010958109161198242293339
studie1034608101094374124176197243
a12966081010951
znalosti1366608101094596140161212248279300
o16866081010956
efektu1761608101095279125168201251
imunoterapie340622101092198148199250280326356401453475522
melanomu8816221010983129152196247298375425
checkpoint1332622101093987129168210259307329378406
inhibitory1757622101092879130152204226340636101093079109154
nabídly514636101095598150172223244287
možnost8206361010981131169219269305336
kombinované1175636101094796172223245295345388432482528
terapie,1722636101093580109154205227272290
která340650101094376121151196
by5556501010959101
mohla6766501010982133184206250
navodit9456501010957101144193246268298
vyšší1263650101095096132168190
míru14726501010982104134185
terapeutických167765010109368111215620825530634066410109315497142191234287
odpovědí6486641010970125179233279326381405
a10746641010964
současně11596641010956109162206253291344392
prodloužit15736641010971104156211235288341383407439
terapeutickou340678101093177108154207255306338360402446496548
odpověď9086781010957111164216261307361
u12896781010958
pacientů13676781010959105147169216268299350
s17376781010944
BRAF18016781010956107166211
mutovanýmmelanomem3406921010974123153201243287336377452542587608651701750825870944
(8).130369210109226690107
Jednou1428692101093076127176225275
z17216921010935
těchto1775692101092670111160189237
kombinací340706101094393170223245296341382404
byla7647061010958101124169
studie952706101094375126178200247
COMBI-i,12187061010960121195245268299322341
která1579706101095083129159205
navíc18037061010958102145168209
zavedla340720101093984126171223245288
třetí648720101093666111141163
anti-PD-18307201010950100129151180230289320362
protilátku1211720101095888137167189210254283326376
spartalizumab.16067201010943941381682012452672883273773407341010975119170188
Dostupná5487341010963114150181230282332376
data943734101095598128172
z11347341010943
klinické119673410109466990140161202244289
fáze1504734101093074114159
116827341010950
a17527341010947
2,1818734101095069
při1906734101095585107
sledování340748101093657103154204247291341362
17217481010943
rok,783748101092776119140
byl943748101094890112
OS10747481010959103
85,9%1196748101094389107151234
(95%1449748101092266112181
CI,164974810109507190
69–94)1758748101094489137183231255
a3407621010943
kompletní402762101093886161211233278308357378
remise798762101092671145166201246
byla1062762101094889111154
pozorována1235762101094797134183213261303347396439
dokonce1692762101094797139187237277320
u3407761010949
1/3407776101094268113
všech538776101093974118159207
pacientů764776101094790129149194243271320
(9).110277610109226588104
Tyto1225776101094077109156
výsledky1400776101093984118139183234275319
ukázaly1738776101094586130168212233274
na214062101094991
poměrně224962101094695169213242291335
zajímavémožnosti26026210109347798118191234274317405454491539587622651671
léčby,329262101091661100150191205
ale351562101093859103
z3636621010934
posledních368862101094695214076101093657103155205226266316
uveřejněných247576101095599143173218240290336386427467517
dat301176101095699129
bohužel3159761010956107157207246291313
vyplývá,349176101094894146168211258302322
že214090101093984
kombinovaná224390101094997173225247297347390434484528
terapie279090101093681111155206228274
anti-PD-13083901010950100129151180230289320361
s3463901010942
cílenou35259010109466791136187237287
terapií2140104101093074103147198219240
signifikantně2399104101093253103153174200224266310359389438483
neprodloužila2901104101094792143173222273295344394432453474518
PFS3437104101094587130
oproti3586104101094697127176206226
kombinaci2140118101094292168219241292336377398
placeba2557118101095880124165210262307
a28831181010950
cílené295211810109476892138189235
terapie.3206118101093681111156208229275294
Medián35191181010979126178199243294
sledování2140132101093658104157207251296346368
byl25271321010959101124
27,22670132101095498109157
měsíce28471321010982129165187228273
a31391321010951
medián32091321010983129182203247298
PFS3527132101095598142
byl36881321010959101124
v21401461010943
kombinaci2202146101093988163214236286329370391
16,22612146101094384104151
měsíce27821461010972118153174215259
oproti3060146101094698128177207228
12,03307146101094383101148
měsícům34741461010972117153174214263338
v21401601010943
kombinaci2202160101093987162213234283326367387
jen2608160101091964114
s27401601010933
placebem2792160101094769112152196247293368
(HR,3179160101092279128149
0,82;3346160101094361109154172
95%3536160101094388169
CI,372416010109496988
0,655–1,027;2140174101094664112157200247288303350394438453
p26121741010951
=26821741010954
0,042).2755174101094664111159202226243
Očekávané30171741010962103147190235277321371417
PFS3453174101094891134
po36061741010951102
123727174101094686
měsících21401881010974119154175214235275324
léčby2482188101091863103154195
bylo2695188101094889111160
58%2873188101094388169
oproti3060188101094697126174204224
50%3303188101094287168
pacientů3489188101094891131152196246275323
a21402021010943
po22022021010949100
242321202101094387
měsících24272021010973119155176216237278328
terapie2774202101092772102146197219264
44%3057202101094492175
oproti3251202101094799129178208229
36%3499202101094490172
pacientů.36902021010949932140216101094061107157187237255
Tyto2414216101094582115164
statistické2597216101093667111140162197228249289331376
údaje29922161010949101144166212
nepotvrdily3223216101094995147198227273304355376397440
původním368221610109511012140230101094392144194215291
očekávání2450230101094889134177221263307358379
a28482301010942
údaje29092301010948100143165211
z31392301010937
předchozích3195230101095080125177218268318356377418468
fází3682230101092570109130
klinického214024410109426485135156196238281332381
testování2540244101092671106137185227271321341
(10).2900244101092364106131147
Výsledky3066244101094790126147192243285331
této3415244101092771101150
studie3584244101093262112163183228
ukázaly2140258101094990133171215235277
na2435258101094688
nutnost2541258101094594123171220254284
důslednějšího2843258101094694128149193243292336357391411462510
prozkoumání33712581010947761241612022492983714132140272101095071
případného222927210109487899150194245295340390440
vlivu268827210109406182126176
BRAF2882272101094695151195
a30962721010940
MEK31542721010969114162
inhibitorů3335272101091868117138189210240289319368
na3722272101094790
imunitní2140286101092196146196217247297319
systém,2478286101093882118148193269288
protože2785286101095484133163212251296
nadále3100286101095396147191212258
je3377286101092570
případná3466286101095484106157202253303347
kombinace2140300101094393171224247298343385431
těchto2591300101093783126177208258
léčiv2869300101092875118140185
jednou3074300101092976129181233284
z33783001010946
možností34443001010983135175226278315346368
k21403141010943
dosažení22023141010959109146191231278329351
efektivnější2572314101095381127171204226271322369391427449
a30413141010950
dlouhodobější3111314101095880131182233284337388441488510547568
terapie36993141010937822140328101092974125147192
u23513281010950
pacientů2420328101095195136157203253282332
s27713281010936
přítomnou2826328101095181103133182257308357408
BRAF3253328101094898155199
mutací.34713281010975124155199240261280
BRAF21403530014769138218278
mutované244535300147103171213281341402471534
nádory30053530014770131201270313377
indukují21403670014731100170239300369401433
imunitní25993670014732134202271302345413444
„únikové“30703670014750118187218279346406467516
mechanismy214038100147102164220289350419450500602661
Řada2280398101094891142185
studií2483398101093565114164184205
naznačuje,2706398101094992130180223262311332377394
že3118398101093883
BRAF3219398101094896153195
mutované34333981010974123152200242285335380
nádory,2140412101095093144193222267281
včetně2440412101094988131161211256
melanomu,27144121010981126147190239289364413431
vytvářejí3164412101094894126171215243288309329
únikové35124121010955104125166214257300
mechanismy21404261010975120161210252302322356430471
vedoucí2629426101094791142191240280300
k29474261010946
tzv.3011426101093474119133
„cold“3162426101093675123144195227
(chudému)3407426101093066116164215259334383405
imunitnímu2140440101092193141189208237285304377424
nádorovémumikroprostředí,258244010109458613518321125930034241546355056961063968673676481184587490294599410141031
které3630440101093869111139182
není2140454101095196147168
schopno2326454101094283133183234285335
vytvořit2680454101094995128174223252273303
adekvátní30024541010950101146189235279309359380
protinádorovou34004541010958881371671882382813323822140468101093079122171221
odpověď.23804681010956108159210253297350367
BRAF27664681010955104162205
mutované29904681010982132162211253297348393
melanomy34024681010982128149193243293369410
mohou21404821010974121169217264
vytvořit2421482101093881112156202230249277
imunosupresivní2715482101091688135183231264311360388430464483524573592
mikroprostředí,3324482101096988128157204253281328361390417460214049610109517189
které2247496101094476120149193
brání2458496101095382126175195
prezentaci2671496101095382127165210259288331371391
nádorových3080496101095295145194223272314359398447
antigenů354549610109459412314319323821405101010950100
antigen22585101010950100129149200245296
prezentujícím2572510101095787132171216266295345366387427448523
buňkám,31145101010957107157199243319337
jako3470510101092771113161
jsou3650510101092863112162
dendritické2140524101095299151204234256287309351394440
buňky26005241010962113165208255
(DC)2875524101093596151179
a30735241010954
makrofágy,31475241010987132175207258285331383428443
a36105241010954
tak3683524101094086129
i21405381010922
následné21815381010957101137158205257308355
stimulaci255553810109427394171221243287328349
T-lymfocytů.292353810109527799143221247298340386419469488
Ho34305381010966117
a35665381010951
jeho3636538101092874126176
spolupracovníci2140552101093686135156205255284327366414456505525565585
zjistili,274355210109345575110139159180200217
že2978552101093579
v30755521010939
počátečních3132552101094897137180209252293341362401450
fázích3600552101092265104124164212
BRAF2140566101094997153196
mutovaných23545661010978127156204246289338379418467
nádorů2839566101095395146195224273
je3130566101092570
snížena3218566101093887107146190240282
exprese3518566101094890141170215250294
IFN2140580101092265122
gama,2280580101094991166208227
TNF25255801010943102146
alfa,268958010109416288131150
IL-2285758010109196181123
a29985801010941
např.3058580101094890141170183
exprese3259580101094486137166210245290
CD40L35675801010950109156202245
na2140594101095093
CD4+225159410109491081542406594706431
nádor2456594101094790140189218
infiltrujících269259410109186893116137166194244265285325345384433
lymfocytech3143594101091961136162210251295327371412461
(TILs)362259410109226990132169191
(11).2140608101092667104122138
Signalizace2297608101094565114164206227247285329369413
CD40/CD40L27286081010953111158205234283342389436478
a32256081010944
IFN3287608101092266123
gama3428608101095194168211
jsou3657608101092357106155
zásadní2140622101093985121165217268289
imunologické24486221010927103153204254276327378400440483528
faktory,2995622101093277120152202232278293
které3306622101094982127157203
mohou35286221010982132184234284
zlepšit2140636101093960105157192212242
diferenciaci2401636101095677103148178222273313333376417437
DC28576361010966119
a29946361010949
pomáhají30626361010957107183226276319340361
posílit34426361010957107142163185206236
aktivaci3696636101094991214065010109305094137177197
CD8+235665010109581171632519650706431
T-lymfocytů256965010109517496139214240290330375407456
(12).3043650101093273113136152
Navíc,32146501010965108150171211229
nádor3462650101095598149199228
infiltrující3708650101092776214066410109275071100130180201222262283
dendritické24416641010957102153204233254284304345386431
buňky28906641010957108157199245
(TIDCs)3153664101093279101161214251273
izolované3445664101092665114136186228272322367
z21406781010939
BRAFV600E/PTEN2197678101094796152195246290336383428460508553598656
melanomů28716781010974119140183232281356404
nejsou3293678101094994115150199248
schopny35596781010935751241732242140692101095192
stimulovat225169210109417293168218239289332376405
proliferaci2675692101095787136158179205251280324365386
gp100-specifických30796921010957108149191239270306357404445466492516556598644684734
(Pmel)2140706101092571143187208232
CD8+239070610109471051492539706706431
T-lymfocytů258870610109406384125199224272312355386434
(11).304070610109216197115131
V31887061010946
další3251706101094688108142161
řadě3430706101092567116160
je3608706101091761
snížena3687706101093179982140720101093882131173
polarizacemakrofágůM12330720101094796117159187207245288327370459501542571619644687736784870910
fenotypu,3258720101092266115163192235286335352
které3628720101093869112141184
produkují2140734101095180128178226267316336356
např.2514734101094688138166180
cytokiny2712734101093679111158200221270310
IL-1β,304073410109175978118163179
IL-12323773410109175979118157
a34127341010939
pomáhají3469734101094796170212261303324344
vytvářet2140748101094387119163205233277306
protinádorovémikroprostředí2463748101094776123152171220262311360388436477520608628669698746796825872907936964100710581077
(11–13).355874810109216298139178217239254
Posílené2140762101094895130150172217267312
makrofágy24707621010975118159189238264307357400
s28887621010935
M229427621010972117
polarizací30777621010952101122165194214252297336357
produkují3452762101095180129180228270319340360
IL-10214077610109226484124165
a23247761010943
VEGF2385776101095095152196
a25997761010943
tlumí266077610109305199174194
tak2872776101093073115
imunitní3005776101092195144193214243292312
protinádorovou3336776101095180129158178227270320369398447394062101094391141
odpověď4099621010950101151201243287338
(13).445562101092768108130146
Další4619621010961103124158178
cestou481662101094184119149197246
ovlivnění508162101095092113133176226271320340
imunitního54396210109229714539407610109496998146166216264
systému422276101093173108137180254302
je454276101091761
adekvátní462176101093988132174218261289337357
exprese499676101094082132160204238283
HLAmolekul.529676101095496151239288394090101092165106155175193
MAP4150901010968122168
kinázová433690101093759107149187235276318
signalizace467290101093151100148190210230267311350393
se508290101093276
ukázala517590101094686129167211231273
jako546590101091860101148
dominantní39401041010951100175195244287336365414434
regulátor4392104101093377127176197239268316345
exprese4756104101094789140170214249294
molekul50681041010978127148193235284305
HLA53911041010962104160
I.5569104101092543
třídy.394011810109305878128170184
Bradley4142118101094473116166186231272
a44321181010939
jeho4489118101091862111160
spolupracovníci4667118101093181131151200250279321361408450499519559578
prokázali,5263118101094776124166209247291312332349
že3940132101093983
BRAF40411321010954102158201
mutované42601321010981129159207249292341386
melanomy46641321010980125146189238287362402
snižují5085132101094089109147196217237
expresi5341132101095092143172216251271
molekuly39401461010975124145190232281302344
HLA43021461010960102159
I.4479146101092241
třídy453814610109316081131173
na4729146101095194
svém4841146101093780124199
buněčném50581461010952101151195236285330404
povrchu548114610109521023940160101094373112161210
prostřednictvím4168160101095383131166196225269320369389429460505526600
intracelulární4787160101092372101129173212256277326346389418467488
posílené52931601010953103138158180225275319
signalizace3940174101093758111163208230251292338380426
BRAF43861741010961112171216
mutovanou46221741010989140171222266311363415466
kinázou5108174101095578130175216267318
(14).5446174101093881124149166
Celkově3940188101095296117158206248291
tyto4250188101092670102150
výsledky4418188101094085120140185236277322
ukazují,4758188101094688131170219240260278
že5054188101093579
konstitutivní5151188101093987136171200221250299328348391441461
upregulace39402021010950100129174224273293336376419
signální4378202101093454104153196216265286
dráhy4682202101094978121170211
MAP49112021010971126172
kinázy5102202101094062111154193237
mutací53572021010974123152195235255
genu3940216101095095145193
BRAF41522161010952100156199
může43692161010978127165210
vést4597216101094690125155
k47702161010946
pro-tumorogennímu4834216101095483132161191240314363392441491536586635655730778
mikroprostředí3940230101097798141173223276306356392424454499552573
s45332301010942
potlačením45942301010958110140162206247292343365441
protinádorové5055230101095888139169190241285337388419469512558
imunitní3940244101092195144193214243292312
odpovědi.42702441010949100150200242286337357375
Aktivace39402690014776138183214276337391453
imunitního44192690014732134202271302345413444516584
systému50292690014751113163206268371439
cílenou3940283001475485118181251319388
léčbou4354283001473294150221290359
BRAF47392830014770139218279
a50442830014763
MEK513328300147100163234
inhibitory39402970014731100169200270302344412455519
Vzhledemke4080314101094986134154198248291364419462
klinickýmmožnostempoužití455931410109385978126146184224268342429477513562610643672715788852901949986100610341053
kombinované3940328101094291166217238288337379423472518
terapie4476328101093580109152203224269
BRAF47643281010954103159203
a49853281010949
MEK50533281010978122170
inhibitory5242328101092776126146197218248296325371
a39403421010943
po40023421010953103
jejich412334210109246990110150199
selhání4340342101093883104153195245265
použití46233421010953103152190211240260
imunoterapie4902342101092397146195244273317346389440460505
checkpoint54273421010938851251633940356101094188135155203229
inhibitory4188356101092170120140190211240288317362
je4568356101092267
důležité4653356101095199120164203223253296
porozumět49683561010951100130178215264339384413
působení539935610109511011351843940370101095197146166
cílené412537010109395981126175220
terapie4363370101092972101145195216260
na4642370101094891
nádorové4751370101094991142191220268310354
imunitní5123370101092094143192212241291311
mikroprostředí.54523701010974941363940384101092978129158207241271300344395416434
BRAF4392384101094795152195
a46053841010942
MEK46653841010971115163
inhibitory4846384101092069118138189210239287316361
významně5225384101094287127176219293343387
indukují3940398101092170120168209258279299
protinádorovou4257398101094775124152172221263313362391439480528577
imunitní4852398101091790139188207236285305
reakci.5175398101092569112153191211229
BRAF5422398101094492148190
inhibitory3940412101092170118138188208237285313358
zvyšují4315412101093579124158206227247
expresi4580412101094082132161205239259
MHCmolekul48574121010968126177266314335379421470490
a53654121010939
indukují54224121010917651151633940426101094290110130
protinádorovou4087426101094775122151170218260309357386433474521569
imunitní4674426101091689137185205233281301
odpověď4993426101094494143192233276326
pomocí5337426101094695168216256275
stimulace394044010109356483156203223264303345
CD4+430344010109471041494452440706431
a45014401010938
CD8+455644010109481051494705440706431
T-lymfocytů475444010109396283124197222270309352383430
(15).5201440101092161100123138
Situace535644010109405987134176215257
uMEK39404541010949136180227
inhibitorů4185454101091766115135185206235283312361
je4564454101091862
komplikovanější,4644454101093986161211232252293341382425474519539574594611
jelikož527345410109186384104145193230
jejich5521454101091862394046810109224282131
samotné4089468101093175149198227276321
podání4428468101094797148190239260
posiluje4706468101094797131151172220241286
spíše5010468101093282102139183
imunosupresivní52114681010918921401902392733223723940482101092974109129172222243
účinky4201482101095595115165206251
protinádorové4471482101095686134163184233276326376405454496540
imunitní50294821010926101150199220249298319
reakce5366482101093579122164203246
T-lymfocyty394049610109456889131206231280320364396440
aktivací4398496101093980112132175217257277
TCR4693496101094090137
receptoru4848496101092569109153203232280309358
a52244961010939
následně5281496101094689123143188238287332
dochází3940510101095199139188230268289
k42475101010938
indukci4303510101091765116164205243263
apoptózy4584510101093989139189218266303347
nádorově4949510101094688138187215264305348
specifických53155101010932821271671872132352753940524101094285123171
T-lymfocytů.412952410109406283124198223271310353385432449
Tento4596524101094078126154201
imunosupresivní4815524101091689137185233267314363392435469488530579599
efekt5431524101094166110150181
lze3940538101092157101
blokovat4058538101094666114154201241283311
např.4386538101094586135163176
použitímagonistů4579538101094694142179199227246319374423470519538571600647
IL-15,524353810109175877116155171
který5431538101093768110138181
stimuluje394055210109366788164214235285306352
T-lymfocyty431155210109517598141218244294336381414459
pomocí47895521010958109185235277298
aktivace5105552101095093125146190234275320
PI3K5443552101095575121169
kinázy3940566101094366116160200245
(16).4204566101093275117141158
V43815661010957
in4462566101092170
vitro454856610109466795123170
modelování47395661010977127179225247298341385436457
bylo52155661010958100122173
navíc54065661010957101144165206
prokázáno,3940580101095282131174219258304354404421
že4380580101094590
MEK44895801010979124173
inhibitor4680580101092777128148200221251300330
trametinib5029580101093665109185231261282332353404
může545258010109821323940594101093985
inhibovat4044594101092777128149201252295339369
funkci4432594101093283134176216237
CD4+468859410109591191674856594706432
T-lymfocytů,490759410109527699142219245296337383416466485
který5411594101094881126156202
lze3940608101092261107
blokovat4066608101095981132176225269313343
použitím44296081010958110161200222252274350
CD3/CD2847996081010959120165195246307351398
protilátek.5216608101095889139170191212257286332375396
Některé39406221010960105147180224253298
tyto4257622101093680113162
poznatky44376221010958108146196239268310355
nebyly48116221010956101153195216259
ale5089622101094970115
potvrzeny52236221010957108137183213253298348389
v39406361010942
invivo3996636101092066117136175219
experimentech4232636101094080130174202221294337385413455494542
(17,479163610109216198106
18).4915636101094180103118
Obecně50506361010957106150190237281
platí,5348636101094666107135154171
že5536636101093477
terapie3940650101092972100141190210254
BRAF4211650101094490145187
aMEK44156501010938122165211
inhibitory4643650101091765112132181200229275303347
koreluje5007650101093784112155175222242285
s53106501010930
infiltrací5358650101091664881101301581852273940664101094060
T-lymfocytů401966410109446789131206232281321365398446
do4484664101095099
nádorů4601664101094992142191220270
a48896641010943
napomáhá4950664101094992142192267310359401
vzniku5370664101094282132152193242
nádor3940678101094991140187215
infiltrujících417367810109166489111130158186234254274312331370418
lymfocytů4608678101091757131156203242285316364
(TILs).498967810109216687128163184200
Dostatečná52066781010955103137166208235278317365406
infiltrace394069210109216993115135163191233271314
nádoru4271692101094586135183211259
TILs4547692101094061102137
je4701692101091861
spojena4779692101093180129149192240282
s50786921010931
lepší5126692101091760110144163
terapeutickou530669210109256896138187231279394070610109294988128175223
odpovědí4180706101094595144193233276326345
melanomu45437061010970114134176224272345392
na4953706101094587
checkpoint5053706101093884123159198245291310356382
inhibitory.5453706101091664113132394072010109517199147175219233
Zásadní4190720101094588122165214263282
musí44907201010970118152171
být4679720101094687118
i48157201010917
dostatečná4849720101094695129158200228271311359401
stimulace526872010109316080153201221263302344
TILs3940734101094465107143
nádorovými4100734101094688137186214262303348422442
neoantigeny,4559734101094690139182230258278327371420460473
která5050734101093869112140183
by5251734101094687
v53567341010939
ideálnímpřípadě54127341010917671111531733940748101095070144208237257308351401445
běhemcílené4403748101094792141185259313333355400449493
terapie491474810109266998141191211256
BRAF5187748101094593149191
aMEK53967481010939125169216
inhibitory3940762101092170120140190211240288317362
měla43207621010977122143186
být4524762101095394126
dostatečná46687621010953102137167210239282323372415
(díky510176210109277595138183
rozpadu5302762101093180117168211262310
nádorových3940776101095196148200230281324371412463
buněk).44227761010959110162208252279296
Na47387761010967112
druhé4869776101095888140191238
straně5126776101094374104149200247
může53927761010984134174220