958
www.onkologiecs.cz3408043010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
/39058043010757
Onkologie.39818043010786135173220240288338357401415
2023;17(2):108-1124416804301074487128172186224261281323346360397437482510549583621
/50568043010757
ONKOLOGIE51338043010787146193253296355414435479
11156558026012657107157
PŘEHLEDOVÉ4549207012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY5215207012661116188260328396
Vliv28983650106366785123
cílené30363650106345182115156188
léčby32393650106306297133169
BRAF342336501063470112143
a3580365010639
MEK363436501065385120
inhibitory37693650106165798116151169201240276312
na409636501064080
imunitní419136501061670110152169201243260
systém446636501063169101134166221
u4702365010639
metastazujícího475636501065385118155188221257292333356373407425466507
melanomu527836501065284116157198239293334
docházet34062101095098137185226264307335
k693621010937
navozené74762101094587127174210253301345
ztrátě11096210109346492134162204
předevšímnádorových13316210109467411716621025128530437743948153057860665334076101094286124171
CD8+52876101094710414867676706431
T-lymfocytů7247610109396282123196221268307350381428
(snížení116976101092153100120157200248267
efektorové145376101094065108149179226254301341384
části185476101093577110139158
TILs)34090101094465106142163
a520901010939
infiltraci5769010109176590112132160188230269289
nádoru88290101094587136184212261
nádorově116090101094587136184212260301343
asociovanými152190101093972120160179227268310358398472491
makrofágy3401041010975118159189238264307357400
(CAMs),758104101092979135207242264280
což1056104101094492130
může12041041010979127165210
vézt1432104101094791129161
k16111041010946
navození1675104101095497138186223268317337
rezistence340118101093074113134168198242292332376
na734118101095699
imunoterapii8511181010927102151200250279323352395446467487
u13571181010955
metastatického14301181010981126156200235265309337358398439483533582
melanomu3401321010974119139181229278351399
(19,757132101092162102116
20).891132101094286109125
V10331321010946
klinických109713210109385979127147186226270309357
studiích1472132101093160108158178197236285
s17741321010932
BRAF1823132101094592147190
inhibitory340146101092170119140190211240288317362
nebyl720146101094691142183204
prokázán942146101094877126168211250294343
vliv130314610109406181124
na1445146101094689
ovlivnění1552146101094688109129172222267316336
sekrece1906146101093277340160101094271115154197
prozánětlivých555160101094675122159202250294323343362404449487535
cytokinů1107160101093679111158199220269316
(IFNγ,144116010109214183139180194
TNFα,1653160101094098141188206
IL-2,187716010109175878118135
IL-6,34017410109216382130148
IL-8,50617410109175878124142
IL-10)66617410109175878117158181
a8651741010939
jejich92217410109176181101140188
koncentraci1128174101093885134173216264292320363402421
v15671741010939
séru1623174101093276104153
oproti1793174101094595124171200219
zdravým340188101093989118162203249325
dárcům6831881010957100128168217292
(21),993188101093276118136153
ale1164188101094970115
dochází12981881010956106147196239278299
k16151881010948
významné1681188101094995135185228303340202101095095
aktivaci453202101094687119139182225265285
MAP7562021010975130177
kinázové951202101094566116158197245287331
signalizace1300202101093858108157200221241279323363406
pomocí17252021010953103178227267287
zvýšené340216101093984129164208258303
fosforylace661216101092372107134183212257278320360404
ERK1083216101094189137
kinázy1239216101093961110153191236
u14932161010946
BRAF1558216101094594150193
nemutovaných1769216101094792167215340230101093078120163212253292341
buněk6992301010951100149194236
(BRAFwt),9532301010925731211772201172230706439581229230101092642
včetně1289230101094382125155204249
CD4+155623010109521111571714230706431
a17642301010943
CD8+182523010109521111571981230706431
T-lymfocytů.34024410109446687128202226274313356387434451
Tato809244101093975103150
patologická976244101094688116163183231280299338378420
aktivace1414244101093878109128170212250293
semůže1724244101093174161208245288
odrazit3402581010949100129172210230260
v6182581010939
neadekvátní675258101094691133183228270315358387436456
(paradoxní)1149258101092172115143186237286326375395424
diferenciaci159125810109476793137166210260299319362401421
a3402721010943
proliferaci402272101094776125146166192237266309349369
T-lymfocytů78927210109416587129204230278319363395444
(22).1251272101092266111134151
Navzdory1420272101095599140180230279308353
těmto1791272101092670145173221
znalostem,340286101093988131151200235265309383402
mechanismy,7602861010976121162211254303323357432472486
kterými1264286101094476120149193269289
cílená157128610109426284129179221
léčba1811286101092267108158201
BRAF340300101094896151193
aMEK5513001010939124167214
inhibitory783300101091765113133183203232279307351
ovlivňují1152300101094586107126169218265286306
fenotyp,1475300101092266115163192235286302
funkci1795300101092271119160198218
T-lymfocytů34031410109456890132207232281321365397446
a8043141010939
formování861314101092372101175224266309358378
samotných1257314101093275149199227277317356405
TILs1680314101094062104140
v18383141010939
nádoru,18963141010946883403281010951100129178196
nejsou555328101094993114149198247
zcela820328101093878121142185
ještě1023328101092166101131174
pochopeny.12163281010950100140189238289335384425439
Imunomodulační3403530014732134203272340442511582650682743797867898
účinek12643530014770124155224287349
cílené340367001475485118181251313
terapie6793670014743105149210280312374
Poměrně480384101094999177224255307355
zajímavý854384101095198120142220265309356
je1230384101093481
imunomodulační13313841010933110161213265343394448499521566608660681
efekt340398101094571116158190
BRAF5483981010953101157200
a7663981010948
MEK8323981010977121168
inhibitorů,1019398101092574123143194215244292321370389
který1426398101094678122151196
je1640398101092671
popsán17293981010955105156191234283
v3404121010943
některých401412101095095137168212241286325374
preklinických,793412101095180124166188208257278317359403442491509
ale1320412101094364109
i14474121010920
klinických148641210109416383133153192234278317366
studiích.187141210109356511334042610109517191130179198
Tyto556426101094077109157
studie731426101093161110160180225
poukazují974426101094797146187231269318338359
na1351426101094688
nízkou1457426101094666104146193242
infiltraci171742610109176692115135164193236275295
T-lymfocytů34044010109456991133209235285325370402452
u8104401010956
BRAF8844401010955103160203
V600E11064401010956100147194239
mutovaných13644401010981130160208251294344385424474
melanomů.18564401010981126340454101092164113162237286304
Navíc6624541010965108149170210
byla890454101095798120162
prokázána1071454101095685134176220259303352395
i14844541010927
vyšší1529454101094994129163184
hladina1731454101095576119169189239281
imunosupresivních340468101092194142190238272319369397441475494536585605644692
faktorů,1049468101092265105136183212260278
které1344468101093869112140183
se1545468101093175
podílejí1638468101094695145164186230250270
na1926468101094587
ochraně340482101094990139168211260305
nádorových663482101095092143192221269311356395444
melanocytů11254821010975120141184233282323367399448
před1591482101095180124175
aktivitou1784482101094385116137180200340496101092976125
imunitního482496101091790137186205234282301351399
systému899496101093172107136179252300
(23–25).1216496101092164108153194238261276
Kombinovaná1510496101094490164213233282329370413461502
terapie340510101093074104147198219264
BRAF6225101010955104160204
a8445101010949
MEK9125101010978122170
inhibitory1101510101092676126146197218248296326371
může14905101010981130169213
navodit1722510101095699140189240261290
změny3405241010939113158207248
v6065241010946
imunologickém670524101092398146196245266315365386425467510585
chování1273524101094392141183226275295
melanomu,15875241010977122143186235284359407426
které340538101094274118147191
v5495381010942
důsledku609538101094998132153197248290339
vedou966538101094286137186235
k12195381010940
překonání1278538101094978122164212262304354374
poměrně1670538101095099174219248298342
zásadní340552101093984119163213263284
imunologické6425521010927102151201250272321372393433475519
tolerance1179552101093684106151180224274314358
nádoru1555552101095699150200229279
(26).1853552101093175120143159
Wilmott340566101097595114186234262292
a6495661010938
jeho704566101091760108155
kolegové876566101093783103147196243284326
nalezli1219566101094485105148185205224
překvapivě1460566101094674116157201242291311352394
vyšší1872566101093781114340580101093554
zánětlivý412580101093376124168196216235277320
infiltrát75058010109166488110130158186228255
TILs1023580101093960101136
v11775801010938
biopsiích1232580101094666114163197216236274322
zmelanomů15715801010934120164184226273321394441
odebraných3405941010949100144194223266314354393441
již79959410109183876
po893594101094696
týdnu1007594101092569118167215
léčby1240594101091762102151192
BRAF1450594101094592148190
inhibitory1658594101091766115135185205234282310355
ve340608101094387
srovnání445608101093664113155205247297317
s7806081010936
původní8346081010951100143191242291312
biopsií1164608101095172121171206226247
ze1429608101093883
stejných1530608101093565109130179220259308
ložisek1856608101092170108128340622101093579120
před478622101094674118167
zahájením663622101093477125167187231280299372
terapie.105362210109256896138188208251268
Navíc1339622101095496137157196
byl1552622101094787108
prokázán1677622101094775123164207244287336
vyšší214062101094388122156176
peritumorózní233462101094792121141170218292341370418454503523
infiltrát28756210109176691114134163191234262
CD8+3155621010948106152330662706431
T-lymfocytů,33566210109406485127201227275315359391439457
který214076101094274118147192
koreloval235076101094592122166187236278321342
i2710761010924
s2752761010938
redukcí280876101093277128176218257277
nádorové310376101095395146195224272314358
tkáně347976101093374118167212
při370976101095483103
terapii214090101093073101144194214234
BRAF239290101094592148190
inhibitory260090101091766115135184205234281310354
(27).297290101092165107132148
Redukce313890101094488139187228266309
nádorové346590101094688138186215263304348
tkáně2140104101093071115164209
při236710410109477697
cílené248210410109375779124173218
terapii271810410109267099143193214234
je2970104101091863
spojena3051104101093282132153198247290
s33591041010932
apoptózou3409104101094090140191220268305354403
a21401181010944
nekrózou22031181010956101144175224262311361
nádorových25831181010956100151201230280322368408458
buněk30591181010958108158204246
a33241181010949
následným3392118101095699135156201253303344421
uvolněním2140132101095196146168219266318339416
nádorových25761321010957102154205236286330377418469
neoantigenů,30641321010957104156201252282304356402454505524
které3607132101095083129159205
mohou21401461010975124174223272
účinně2430146101095595115165214258
stimulovat270714610109417091165214234283325368397
funkce3122146101093282131172211255
imunitního33951461010926101149199219248297318368418
systému2140160101093679114144188262311
v24691601010949
protinádorové2536160101095786135164184234277327376405454496540
imunitní30941601010927101150199220249298318
odpovědi.34311601010955106156206248292343363381
Vedle2140174101095192144165210
uvolnění2368174101095599147169218263313333
antigenů,2720174101094999127148198243293342361
jako3099174101092871112161
jsou3278174101092862112162
Melan-A/34581741010978124145188238266321354
MART-1,21401881010972127175220244284297
glykoprotein-1002456188101095576118160208259289337366410431480509549590638
(gp100),3112188101093180130170211259282299
nebo34291881010955100151201
protein3648188101095786135214020210109317698149
související2308202101094394145190212248295317338379401
s27282021010942
tyrozinázou2790202101093682113164202224275319360410461
132712021010953
a33432021010951
2,3413202101095372
dochází35042021010958109152202247287309
ke2140216101094284
zvýšení2242216101093478122156200249268
sérových2528216101093175103151192236274322
hladin2868216101094565107156176224
cytokinů3110216101093579110157198219268315
INF-gama,3443216101091775117144195237310352370
TNF-alfa21402301010945104148175218238264307
a24662301010946
snížení2530230101093988108146190240260
hladiny2808230101095374116167187236277
imunosupresivních3103230101092498147196245280329379408453488508551601621660709
cytokinů2140244101094084117165207228278326
a24842441010945
chemokinů2547244101094190135210259301323372420
IL-8298524410109236585132
a31362441010944
IL-6319824410109226484134
(26,3350244101092670114132
28).3501244101094791115131
Tyto3650244101094682114162
poznatky21402581010951101138187230259300345
podporují2503258101094797148198248277326347367
předchozí2889258101094776120171211260309346366
znalosti3274258101093484126147196231260281
o35732581010945
podpoře36362581010948981492140272101095199128171
TILs2328272101094061103138
vmelanomu24842721010938126170190232280328402450
při295127210109477595
cílené306327210109365677121170214
terapii329427210109256897139188208228
a35402721010938
snahu3596272101093179121169217
k21402861010942
možné22002861010976126163212257
kombinaci2475286101094491166217238287329369389
imunoterapie2883286101092296145194243272316345388438459504
a34052861010944
cílené346828610109416183128178222
terapii37092861010930742140300101092973123144164
BRAF2322300101095098154197
a25373001010945
MEK26003001010973117165
inhibitory2783300101092271120141191212241289318363
u31643001010951
melanomu32333001010976121142185234283357406
(20).3657300101092771115139155
Bohužel2140314101094896144191228271291
se2448314101093074
ukazuje,2539314101094484126164211231274291
že2847314101093376
efekt2940314101094065108149179
stimulující313631410109316079151198218265285304343362
imunitní3515314101091688136183202231278297
systémpři2140328101093577111140182255319347367
použití2524328101094695143180199228247
cílené278932810109355476119168211
terapie301832810109256796138187207250
se3286328101093074
s33773281010931
délkou3426328101094589109149196244
léčby36873281010917611002140342101095091
neprohlubuje,2248342101094589139167214263283330380428448492509
ale2774342101093959102
naopak2894342101094586134184226267
snižuje.317834210109317999135183203247264
To3459342101094083
ukazují3559342101094585128166214234253
práce2140356101095179121160203
srovnávající2360356101093159107148197238279321341361400419
léčbu2797356101091761100149198
BRAF3012356101094492147189
aMEK32183561010939124167214
inhibitory,3449356101091765113133182203231278306350364
kde2140370101094291136
pacienti2294370101094892131151196246274294
léčení2607370101091762103146196216
kombinovanou2841370101093987162212233282331373416465514564
cílenou342337010109375779124173223272
terapií37133701010926702140384101093073124145165
při2323384101095787107
progresi2449384101095786135185214259294314
měli27823841010981126147167
v29683841010949
bioptických3035384101095778127178208228268309354394443
vzorcích3496384101094989138168207227267317
nižší2140398101095070108144165
infiltrát232339810109237297120141170199242270
CD8+261239810109541121582770398706431
T-lymfocytů282039810109477092134209235284324368400449
ve3287398101094589
srovnání3394398101093866115157207249298319
se3731398101093782
vzorky2140412101094382129158199242
pacientů2400412101094789128147191240267315
léčených2733412101091761100143191231269317
anti-PD-13068412101093887114134161209266296335
terapií342141210109256896139188208228
(29).3666412101092164108131146
Jednoznačnýmechanismus2140426101093377128176225261310352391439479567612651700742790810844917965999
není3157426101094590138158
přesně3333426101094775119153202246
znám,3596426101093583125199216
ale2140440101094364109
zvažuje2267440101093884127165214235280
se2565440101093580
role266344010109307899144
nedostatečné2825440101095095146195230260303332376416465510
imunitní3353440101092296145194214243293313
odpovědi3684440101094910021404541010951101143187238258
v24174541010949
důsledku24844541010956105139160205256298347
snížené2849454101094191111149194243288
exprese3156454101095092144173217252297
antigenů3472454101094998127147197242292340
diferenciacemelanocytů214046810109507095138166210258297317358397439527571591633681729768811842890
(tyrozináza,304746810109214891120167203223271313350394411
melan-A/34764681010970114134176224251305336
MART-121404821010972127175220243283
a24424821010941
CSPG4)2501482101095094141198245268
(30).2787482101092367112136152
Je2957482101093176
tedy3052482101092771122164
zřejmé,3234482101093766110131205250268
že3520482101093680
BRAF3619482101094694150193
aMEK21404961010943127170216
inhibitory2374496101091664112132181201229276304348
významněmodulují2739496101093882121169211283331375462510560607627674694714
nádorové3470496101094587136184212259300342
mikroprostředí2140510101097493133162210259287334368397425467517536
melanomu,26945101010969113133174222270343390407
ale3119510101093858101
i32385101010916
samotné3271510101093173146194222269313
nádorovémelanocyty.36015101010945861351832140524101092977118162250294315357405454494537569613627
V27845241010946
důsledku2848524101094694128148192243284332
cílené319852410109365678122171215
terapie343152410109256997140190210254
tak3703524101092568109
dochází2140538101095099139188230268288
k24465381010938
významné2502538101093984123172215288337382
změně29015381010935109153202247
fenotypu3165538101092367116165193237288337
nádorových35205381010945881381862152632140552101094388127176
melanocytů23345521010977122143185235284324368400449
a28015521010945
snížení2864552101093786106144189238258
exprese3141552101094688139168212247292
typických3451552101093176127148188229274313362
melanocytárních21405661010975120141184233282322367399442471520541580629
znaků2788566101093787129171220
diferenciace.302656610109507096141170214264304324366406450467
Tyto2280580101094686122174
studie2475580101094579132186210258
by27545801010962107
mohly28825801010986139193217262
vést31665801010953100139172
i33605801010930
k34115801010952
lepšímu3485580101093079134172195275327
načasování2140594101095094136181217268312357408430
kombinace2590594101094190167219242293337379424
cílené303459410109396185131183229
terapie3283594101092974105150202225271
a35745941010942
imunoterapie363659410109209614621406081010951103134181212258311335382
s25436081010943
návazností26076081010958103148193235287339376409431
na30596081010958103
období31836081010958111165217271294
největší34986081010958106129175221253292314
imunitní21406221010922100152204227259312335
aktivace.2495622101095297132154201247290336357
Možnost28726221010982135175228280318351
kombinace32436221010951102181235258311356399446
cílené3710622101094971394062101092168119166
terapie412662101093782113158211233280
a4426621010950
terapie449662101093783114159211233280
checkpoint480362101093887129168210259308330379407
inhibitory523462101092172123145197220251301332378
podporuje3940761010953107162216270303356381429
i4391761010932
detekce4444761010963111144192238281328
vyšší4793761010955104143181205
exprese5019761010957103158190239277326
PD-L15367761010959122155203245
v3940901010944
melanomech4004901010983131154199251302380427470522
po4546901010959111
cílené46789010109487094142194241
terapii.493990101093884115161214237259280
Na5239901010967113
druhé537290101095990141193240
straně394010410109356696139189235
ale4194104101094062107
dochází4320104101094898139188232271293
k46321041010939
aktivaci4690104101094083115136180224264285
signalizace4995104101093254104154197219240279324364408
c-Jun542310410109376190140190
a39401181010943
STAT3,4003118101094895146186234253
která4276118101094680125156201
se4497118101093986
může46031181010979129169215
podílet48381181010955106159181205252283
na5141118101095498
imunitně52591181010925101152203225256307353
zprostředkované3940132101093991122173209241272318371414464508553604651
rezistenci4611132101093682123145182213259311352374
na50051321010958102
terapii5127132101093783114159211234256
BRAF54031321010956106164209
inhibitory3940146101092172123145197220251301332378
(31,4338146101092772115130
32).4488146101094792117135
Závěr39401710014768131190250294
I40801881010922
když4121188101094090133174
se4314188101093480
zdá,4413188101093788132151
že4583188101093782
imunoterapie4684188101092095145195245275319349393445466512
checkpoint5213188101093886127165206255303324372399
inhibitory3940202101092172122144196218248298328374
je4333202101092975
ideální4427202101092879126170191242263
formou4709202101093384114190241292
léčby5020202101092874116167210
po52492021010958109
selhání53782021010942881111612053940216101095172
cílené403221610109486993140191238
terapie,4290216101093682113158210232279298
jednoznačný4608216101092875128179230269320365406457500
efekt5127216101095380127171204
nemusí535121610109571041812323940230101093658
být40172301010959102136
vždy4172230101095192144188
patrný,43802301010958103133164215257273
a46722301010951
především4743230101095889135187234278314336413
dostatečně51752301010958109145177222252298340391438
predikovatelný.3940244101095181126178200242291333377407452474524565580
To4539244101094993
je4651244101092672
dáno4742244101095599149199
horším49602441010954104134170191267
celkovým5246244101094489111153202244290366
stavem3940258101093666110152197272
pacienta4231258101094892133154199249279323
a45732581010940
často4632258101093781116147196
i48472581010918
vyšší4884258101094086121156177
mírou5080258101097293123172222
generalizace5321258101094793143189218262394027210109214281126167212
onemocnění4171272101094999145221271312362408458480
po46702721010951101
selhání4791272101093581103153196246268
jedné5078272101092167119169215
léčebné5312272101092167108153204255301
modality.39402861010975125177221242263293338354
Tyto4313286101094582116164
poznatky44972861010951102140190234264306351
a48682861010944
hypotézy4931286101095092144195224269309354
lze5304286101092261106
opřít54292861010950102132153183
i39403001010921
o39803001010954
poslední40533001010956107143164210262312333
výsledky4405300101094894130151197249291337
studie4761300101094071121172193239
CPDR50193001010957104163212
(COMBI-i)5250300101093181141214263285315337362
s39403141010936
kombinací3995314101094493168220242292335376397
BRAF44113141010951100157201
a46313141010946
MEK46963141010974119168
inhibitorů4883314101092373123144196217248297327377
a52793141010945
terapie5343314101093277107151202224270
anti-PD-13940328101094394123144173223283314355
spartalizumabem,4314328101094293138167200244266287326376451495547593669688
kde5021328101094999144
překvapivě5185328101095787132175222266317339383427
nebylo3940342101094993143184205254
potvrzeno4212342101094695124168198237281329378
signifikantního4608342101093151100149169194217258301350378427447497545
prodloužení5171342101094776124174194243291329373421442
PFS3940356101094891134
oproti40933561010955107137187217238
kombinaci4350356101094897172224246296339380401
cílené477035610109466790136187232
terapie5021356101093681111155206228273
s53133561010942
placebem53743561010957791231642083940370101095198174
(10).4133370101093274117142159
Kriticky4311370101095586108138159200242288
je4618370101092974
nutné47113701010957107137187233
dodat,49633701010957108160203233253
že5235370101094590
samotný53443701010942871622132433940384101095193
spartalizumab4052384101094395140170203248270292331382459503555
(na4627384101093281125
rozdíl4772384101093686125177198222
od50143841010956109
nivolumabu5142384101095779124173196246323367419471
a39403981010943
pembrolizumabu)40023981010955101177228258308330351390440515559610660684
nebyl4705398101095399150192215
testován4939398101093377113144193236280330
v52883981010946
monoterapii535339810109791291792293940412101093076106151203225247
u42064121010957
metastazujícího42834121010982129160205241273318358408431452494515568618
melanomu49214121010982129152196247298374425
a53654121010951
jeho5435412101092975127177
efekt3940426101094573119162196
je4155426101092875
tedy4249426101093782134178
jen4446426101092975126
odhadován45924261010956108159203255306349394444
dle5056426101095779125
zkušeností5201426101094588139175221272322359390411
s39404401010936
anti-PD-13995440101094595125146175225284315356
protilátkami4370440101095383133163184205249278321365440462
v48514401010945
terapii4915440101093277107151202224245
melanomu.51794401010977123145189239289364414433
Určitou3940454101095988129150180230280
možností42404541010981132171221272308339360
budoucí46194541010958109161211262303324
kombinované4963454101094898174226248298349392436487533
cílené55154541010947683940468101092167118164
léčby4123468101092874116167209
a43524681010950
imunoterapie44214681010927103153203254284329359403455477523
nabízí49634681010956100152174213234
provedení5217468101095888137181225278323374395
sekvenční3940482101093684128175221273315367389
terapie,4349482101093783114159212235282301
která4670482101094983129160205
je4895482101092976
např.49914821010958103156187202
využívána5213482101095198150190212258303355399
u39404961010950
antibiotické4009496101094393123144195217267296318358400445
léčby4473496101092167108159202
k46944961010942
snížení4755496101093686107146191242263
vzniku5037496101094384134155197248
antimikrobiální53044961010943931231442192402833940510101092979131152196217267288
rezistence.4247510101093075114136171202247297338382401
Práce4959538301074367108145180
je5155538301071754
podpořena:5224538301074590135180225249285331375389
Centrumnádorové4632552301074884129154178223293354398443487512555592628
ekologie5276552301073773116134178223241278
–55695523010744
výzkumnádorovéhomikroprostředí39945663010738761121481932633243684134574825255625986436877737908268518949399651008103710621086112211671184
v51935663010737
organizmu5246566301074469111156201218252322367
podporujícího4474580301074590135180225250295312329366383430474
růst496358030107256998123
a51015803010745
šíření516158030107304774110155172
nádoru.5349580301074589134178203248263
Registrační5065608301074482127145175201226269306352370
číslo:545160830107385585102147161
CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000785.4435622301074895111153192206243255296333358398414456484524540582610649685733776813848876916959100210451083112211621178
LITERATURA341646001234978134189250318368438498567
1.34066200853648
Chapman40366210833876108147205237275
PB,6936621083336881
Hauschild78966210834274111138170208223238276
A,108166210833852
Robert114966210833271110146167191
C,135666210833750
et142166210833254
al.14906621083304558
Improved156366210831270109131168200234273
Survival185166210833168891231393406721083316479
with4346721083486486124
Vemurafenib57367210833365123160181214233267305319358
in94667210831250
Melanoma101167210835287102134172210268300
with13266721083486385123
BRAF146467210833369111144
V600E162367210833367102138171
Mutation.1809672108352901121441661813406821083377588
N443682108341
Engl49968210833067106121
J635682108321
Med.67168210835286125138
[Internet].824682108316316890123144182216238255267
2011;364(26):2507-2516.11066821083316496123131165199235254287321338350384419452484503533567598629641
Available176268210833969101116131162201216251
from:3406921083183975132143
http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa1103782.498692108334557811612815417322327532733737440842347949152854958661164668269772275178981584087290291494497410071040106411091141116712201257128913181345137514071438147015031515
2.34070200853652
Chapman40770210834179111150209241279
PB,7017021083367284
Robert80170210833674114149170195
C,101170210834154
Larkin10817021083326586117133171
J,126870210832537
et132070210833557
al.13937021083324861
Vemurafenib146970210833669127165186219238272310325365
in184970210831553
patients1918702108339723407121083223772110132159
with5157121083557193132
BRAF66271210834177120153
V60083071210834175110146
mutation-positive992712108362100122155177192230269292332371397412435450483517
metastatic152471210836398120153180203236258273305
melanoma:18447121083639811414634072210833876134166179
final5347221083173472104120
overall66972210833870104125158173188
survival8737221083266385119135168201216
results11047221083215582119135157185
of130472210833857
the13767221083226095
randomized14877221083215492131169227242271305345
BRIM318477221083367288143340732108334
study.3897321083275088127159169
Ann57373210834179117
Oncol.70573210834786118155171184
2017;28:2581-2587.90473210833569100130140175208221256291325357375406441475508514
3.34074200853752
Hauschild40974210835084123150184223239255295
A,72074210834762
Grob79874210835073111152
JJ,9667421083315668
Demidov105074210835289149164205244277
LV,13437421083387181
et144074210834063
al.15197421083385568
Dabrafenib160374210835285126149183203238278293334
in195374210832060
BRAF-mutated34075210833675121157180242283308343367404446
metastatic803752108380117142177206232267291309343
melanoma:1164752108379117134169210251313348362
A1544752108362
multicentre,1623752108379120137162179214250291315339375389
open-label,34076210833879116156179196230270307323336
phase69376210834585118146182
3891762108341
randomised94876210832661100140180240256283320361
controlled132576210833775115138160199215231267308
trial.1650762108327506699115129
Lancet.179576210833872112145180203217
2012;380(9839):358-365.34077210833468100130142177212247267299334368401419431466499534556589623657669
4.214066200853649
Villanueva2202662108335506376106142177210240271
J,248666210832434
Vultur25336621083357083104139158
A,270566210834052
Herlyn27706621083447796110139176
M.295966210835466
Resistance30386621083356893106130151181217247279
to333066210832156
BRAF339966210833569110141
inhibitors:3553662108314508699136149170205224249260
unraveling21406721083377493124154186200213249286
mechanisms244067210836094124161191227240265321345
and279967210833571108
future29206721083225979116135167
treatment31016721083244476106126182216252272
options.33866721083417899112148185209221
Cancer362067210834374111141173192
Res21406821083366994
[Internet].2248682108322367292124144181214235251261
2011252268210833870100126
Dec266268210834983114
12789682108338
[cited2841682108321506384116154
2020300968210833770101134
Feb315668210833668106
29];71(23):7137-7140.3276682108337708696128159172204237253263295325354384401431462491526536
Available21406921083406898111124153190203235
from:23886921083133367122132
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22131348.2533692108332517310911914316120926031031835438442043344347949254755859360664165268872375277380884387993596710041027105910911120114711751203123512681279
5.214070200853650
Kakadia22067021083356999132171187219
S,244070210833245
Yarlagadda25007021083356586102134173205244283316
N,283170210834457
Awad290470210834090123162
R,308270210833549
et314670210833456
al.32187021083314759
Mechanisms329370210835489122160192230245271329355
of366470210833756
resistance3735702108321552140712108326416790123161193227
to238271210832663
BRAF246071210834076119152
and262771210833674113
MEK275571210835992127
inhibitors28987121083195694110149164187224245272
and318671210833674113
clinical33147121083365166104119151184199
update352871210834281120153174208
of375271210834160
US214072210834476
Food223172210833673112151
and239872210833573112
Drug252572210834971109148
Administration-approved268972210834482140155193208234258279312334349387425448480519559580618650684724
targeted34287221083255879117152174208248
therapy3691722108325639821407321083215493124
in227973210831755
advanced235073210833473105138176209242282
melanoma.264773210836095110143181219277310323
Onco298573210834988120157
Targets31587321083346284122157179207
Ther.338073210833574109130141
[Internet].3536732108321367496130151190225247264276
2018214074210833468100131
[cited2286742108318486385119159
2020246074210833367100134
Feb260974210833165105
17];11:7095-7107.2729742108333628395125153162195228263297319351383415447453
Available319874210834070103118133166205221255
from:34697421083173976135147
http://36317421083365882122134161181
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30410366.214075210835110415716820723927829430734536141843247048552353757561464666970674578484287791794397810121049107911101143117812131227
6.214076200853652
Robert220776210833876115151172197
C,241976210834255
Grob248976210834667105144
JJ,26497621083265062
Stroyakovskiy27267621083345577114145178209246278305335351383
D,312476210834858
et319876210833658
al.32717621083344962
Five-year33497621083344981116139170205237258
outcomes362276210833977100131168214077210835792119
with22757721083506688126
dabrafenib241777210833870110131164183217256271310
plus27427721083395592119
trametinib28767721083224376134169191207244260299
in319077210831553
metastatic325877210835792115148174197230252267299
melanoma.357277210835893109141179217394066210835790103
N4058662108345
Engl411866210833371110125
J4258662108325
Med.429866210835489129142
2019;381(7):626-636.445566210833569100131143178213245260294314326361395428452489523557570
7.394067200853643
Dummer399667210834380136192225245
R,425467210833346
Ascierto43136721083396595109142161184219
PA,45466721083326880
Gogas464067210834178116147171
HJ,48256721083426575
et491467210833152
al.49796721083304355
Overall504767210834577109128160173187
survival52476721083245979112126157188201
in546267210831248
patients55246721083366739406821083223568104124150
with41046821083476081118
BRAF-mutantmelanoma423568210833266107138158215251272303339359426459473504540576633663
receiving49126821083174980112126156170206244
encorafenib51696821083316797132152184201233270283320
plus55036821083354985109
binimetinib39406921083395390103160194215228265279317
versus42706921083366989115151175
vemurafenib445969210833669126162182213231264301314352
or482569210834161
encorafenib490069210833875106141162193211244281294332
(COLUMBUS):524669210832260104136177230265308339356367
amulticentre,394070210833299135148169183213245281301321353363
open-label,431770210833371105141162176207244278292303
randomised,46337021083174885122158215228253286324335
phase498170210833572102127161
35155702108331
trial.519970210831838528295107
Lancet53197021083286096126158179
Oncol.5511702108344813940712108331657989
[Internet].4042712108314286382113132168201220236245
2018Oct43007121083306190119174204225
14538712108330
[cited20204581712108314415474105142184216246278
Feb29];19(10):1315-1327.48727121083275995138169185195222250267296325341350378405434461481509536566597601
Available548671210833664941073940722108315458397130
from:40847221083163772129139
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30219628.42377221083355578115126151170219271322331368399436450461498512568579616629666677714751781802838875912968100210401064109711301161119112191253128513171328
8.394073200853753
Long401073210833775115155
GV,41817321083508897
Grob429473210835072110151
JJ,44617321083305467
Nathan454473210835184107146179218
P,477873210834146
et484073210834063
al.49197321083385467
Factors500273210833869102127165187215
predictive523373210834567102143158191216232265301
of555073210834363
response,39407421083215785126166206234270283
disease42407421083456188125158186223
progression,447974210834668107149171206235262278318358372
and486774210833978119
overall500274210834578114136171187203
survival52227421083327194130147181215231
after54707421083395985120142
dabrafenib394075210833870110131164183218256271310
and426575210833775114
trametinib43947521083274881139174197212250265304
combination471375210833673132171186224257278294332370
treatment:50987521083274882114136194229267289302
a5416752108336
pooled54687521083438212139407621083154988
analysis40437621083296798113145171186212
of427076210833453
individual43387621083124988103135150189226257273
patient46257621083366990105139177198
data48387621083356789121
from49747621083163774132
randomised51217621083185088126164221236262296336
trials.5472762108318405586101127140
Lancet394077210833165103135169191
Oncol.414677210834786118155171184
2016;17(12):1743-1754.434577210833468100131144174203220251281299311341370401433455486515548583596