582
www.onkologiecs.cz3408043010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
/39288043010732
Onkologie.40058043010760109147194214262312331375389
2023;17(3):192-1964414804301074487128172186224261281323344359396434475501539577622
/50818043010732
ONKOLOGIE51598043010760120166226269329388409452
19356558026012657111167
PŘEHLEDOVÉ4549207012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY5216207012660115187259327395
Inhibitory23243650106155697115150168200239275311
Brutonovy265136501063470111143182223264301340
tyrosinkinázy300736501063069105146178195236272290331371405444
a3467365010637
jejich3520365010622548198133174
současné371036501063171112147189223263295
postavení402136501063373106139175210242283301
v4338365010636
léčbě43893650106296296133165
chronické457036501063273109149191208243279311
lymfocytární489736501062961115146187222261295331367408426
leukemie533836501062962102138170225242274
Kovalentní3406190014770136196257289351421463531562
a9306190014761
nekovalentní10186190014769131193260320381412475544586655686
inhibitory3406330014731100169200270302344412455519
Inhibitory480650101092169117135184204232278306349
Brutonovy841650101094876123151198246293334377
tyrosinkinázy1230650101092972100147181199247287307355396433476
(BTKi)1718650101092571114161181204
se1934650101093579
podle3406641010951100150170214
svých569664101093678122160208
vazebných793664101094385123166216265305343391
vlastností1199664101094364105139168216265298327347
dělí1561664101095194115134
do1710664101095199
dvou1824664101095193140188
skupin,340678101093575122171190237254
na605678101094990
kovalentní707678101094288128169188231278305353371
a10906781010943
nekovalentní.1144678101095093133179219260279322369396444462479
Kovalentní1635678101094894134175194237284311359377
přípravky34069210109517999149177219260301345
tvoří697692101093074121149169
silné87869210109365575123167
ireverzibilní105769210109224993134177205244263313333352400420
vazby,1489692101094486123173214227
k17286921010943
jejichž178369210109226686105144192229
změně3407061010939112156205249
dochází609706101095199139187229266286
pouze9167061010951100148186229
na1166706101095092
základě1278706101093982123144186235279
chemických1578706101094088132206226264305349387435
reakcí.340720101092973115155193212229
Zpravidla588720101095099128170210230280299341
se948720101093680
připojují104672010109528099149198218266286305
na1370720101095092
vazebné1480720101094486123167217266310
místo1808720101097695128157205
pro340734101095179126
ATP478734101095592139
přes629734101095178121155
aminokyselinu7967341010943116135183231271315349392412431479526
cystein1334734101094083117145188207255
v16017341010943
pozici16567341010951100136155193212
4811880734101094692133
(dále340748101092675118138184
C481),547748101095398145188206222
kde793748101094393138
následně954748101095194129150195247297342
brání1319748101095382126176196
aktivaci1538748101094486118138182226266286
BTK.1847748101095095144165
I3407621010922
přes380762101095180123157
významný556762101094387126175217290338378
úspěch953762101094983132177216265
v12367621010944
léčbě1298762101092266105155199
CLL,1516762101095292133151
mají16867621010975117137156
tyto1861762101093073104152
preparáty340776101095179123173215243285313356
určité711776101095077116135163206
nevýhody932776101095094135179228276326368
plynoucí1314776101095272113162210259298317
právě1646776101095179121162205
z18657761010939
jejich1918776101092266214062210109224383133
farmakodynamiky.2296622101092771100176219261309361404455498574594636681695
Ireverzibilní301462210109225196139183213253273324345366415436
vazba3473622101094488126178222
na3718622101095194
strukturálně214063610109366593142183215263291334354402447
podobné26096361010952101152200251300344
kinázy,2976636101094263112154192236250
tzv.3248636101093069114127
„off-target”3397636101093281106134159188231259308352382415
inhibice,2140650101092272122142193214255299316
může24806501010977126165210
být2713650101095395127
příčinou2863650101095382103143163213263313
některých3200650101095196139171215245290330380
nežádoucích360365010109519713618121406641010951100148188207246295
účinků.2457664101095089108157198247264
Kupříkladu,2743664101094996146175195237259301351399416
blokáda3181664101095272121162206255298
receptoru35016641010929731131562062352832140678101093080
pro2243678101095382131
epidermální2397678101094698119170215244321364384434454
růstový2874678101093181115146194237282
faktor3179678101092771113145194223
může34266781010976126164209
vést3658678101094589124154
k21406921010942
rozvoji2204692101093078114159206226246
průjmů2472692101095180129149223271
či2765692101094059
lékového2846692101092266107154196239288336
exantému3204692101094687129178206249323371
a35976921010944
vazba36636921010943861242140706101095194
na2256706101095091
C-terminální2369706101095274102145173247267315357377425444
SRC2835706101094491142
kinázu2999706101094263111153191239
kardiomyocytů3260706101094285113162181229303343390430473505552
pravděpodobně2140720101095179120160208251301349398446495544587
přispívá273972010109517998131180199241282
ke3033720101094284
vzniku3130720101094281129148188236
fibrilace337872010109264796124144163204242285
síní.3675720101093554102121138
Kontinuální2140734101094996144172191240287329349397416
terapie2576734101093073101143193212256
navíc2852734101095092132152191
může30627341010975123160204
způsobit3285734101093989137171219269289317
vznik3622734101094382131150190
sekundární2140748101093682124174224275318347398418
rezistence,2581748101093075113134169199243293334378395
především2999748101095282126178223266301321397
přes3419748101095282126162
získané3604748101093960941361802140762101095197
bodové22617621010953104156206249293
mutace25787621010977127157201242287
C481,2888762101095499147190203
nebo3115762101095197149200
přes3339762101095382127163
mutace35257621010978128158202243287
fosfolipázy2140776101092776111137186207227278321360404
C,2567776101095372
což2662776101094189126
je2811776101092267
enzym2900776101094696134179255
zapojený3177776101093984134184205250300340
do35407761010951101
BCR36637761010950102149
signalizace394062101093655104152194214233270313352395
distálně435062101095070103132175194243287
od4651621010950100
BTK.476662101094892140160
Tyto494162101094580111159
dvě511462101095193136
konkrétní526562101094289138178208251280328347
mutace3940761010974120148189226268
jsou421976101092154101148
dohromady437876101095096144171217289329377417
zodpovědné480776101093884133181228268309358405447
až526676101094278
za535676101093780
80544776101094589
%5543761010969
všech394090101094478123163212
rezistencí417590101092974112132166196239289328348
na454590101095194
ibrutinib,466190101092172100150179198248267318334
z5018901010939
čehož507990101094184134183220
vyplývá532190101094489140161203249292
jejich394010410109226585104143191
zásadní4143104101093881115157206254273
klinická442810410109426382130149188228270
relevance.471010410109307393136177219267306348365
Dalším50871041010959101120153172245
problémem534510410109517912617619623939401181010976121195
u41581181010950
kovalentních4230118101094390132175195240289317366386425474
inhibitorů4727118101092170119139189209238286315364
je5113118101092267
jejich520211810109226787107146195
nízká5419118101095171108150193
biologická3940132101095171119139188237257295336379
dostupnost,4338132101095199133162210260308357391420437
která4795132101094273116144186
může50001321010976123160204
u52231321010950
pacientů5293132101095193132151195244272319
s39401461010936
agresivní3988146101094392120163197216258307326
formou4327146101092674102175224272
CLL4611146101095292133
vést4756146101094386120149
k49171461010942
nekompletní4972146101095094134181255304324368397445464
inhibici54481461010922701181373940160101095171110129
cílového409016010109416081129170213262310
enzymu,4421160101094594131175249297314
a47561601010944
tím4821160101093049122
pádem4964160101095294144187261
i52461601010921
ke5288160101094385
snazší5394160101093684126164199218
selekci3940174101093680100144185223242
rezistentních4197174101093073111130164193236284312360380419467
klonů4679174101094263112160208
(2).490317410109256890105
Naopak40801881010959102151202246287
nekovalentní4384188101095095137185227270290335385413463483
BTK4884188101094993142
inhibitory5043188101092170120140190211240288317362
se5422188101093681
na5520188101095092
své3940202101093679123
cílové408320210109406083132174217
místo4321202101097595129159207
váží4548202101094487125146
pomocí47142021010951101176225265285
slabých,501920210109365799150191230279297
snadno5336202101093685128178227276
reverzibilních3940216101092974116160189228249299320341390410449499
mechanismů,44612161010975120161210252302322356430479497
jakými4981216101092264106150226246
jsou5250216101092256105154
např.5427216101095093143172186
vodíkové3940230101094390139159201248289332
můstky.42852301010974122155184225269282
Zdá4581230101094997139
se,473323010109357996
že4842230101093882
s49372301010935
ohledem4986230101094897117161210254327
na5327230101094991
zcela5431230101093877119140181
odlišný39402441010949100121141175224265
mechanismus42262441010975120160209252301321356430479513
vazby4760244101094386125176217
by4998244101095192
do51112441010951100
budoucna52312441010951101151200250290339382
mohly39402581010974122171191232
představovat4186258101095079122172206235277318365406448476
vhodnou4675258101094392140190238286335
léčebnou5023258101092165104147197246294342
strategii537825810109366593135163206394027210109506989
pro4042272101095079126
nemocné,4181272101094993166214254301345362
u45562721010949
kterých4618272101094273115143187225273
byla4904272101095091111153
léčba5070272101092164104153195
kovalentními52782721010942891291711912352833113940286101094969142162
inhibitory4116286101092169117137187207236283311355
ukončena4485286101094990137185224267316358
z48562861010938
důvodu4908286101095098140187238285
sekundární5207286101093579120169217267309337386405
rezistence3940300101093074113134168198243292333377
(2).434030010109267094110
Uplatnění44743001010958109130173202252297347367
by4865300101095193
tak4982300101093074115
mohly51213001010976125175196238
nalézt5383300101095093114159198230
především3940314101095079122171215256290309382
u43363141010948
tzv.4398314101092968112125
dvojitě4536314101095092139159179207250
refrakterních479931410109297298126168209239282310359378417465
pacientů,5277314101095093131151194243270318336
kteří3940328101094274119148168
progredují4132328101095281130181210255306355376397
jak4553328101092265106
na4683328101095093
kovalentním4800328101094391133177197243292321371391466
BTKi,5290328101094994143165183
tak5497328101093074116
na3940342101095093
venetoklaxu4056342101094387137181211259301323366408457
a45363421010944
jejichž460334210109226788108148197235
prognóza4861342101095281129180229278315360
vzhledem5244342101094383133153198249294368
k39403561010943
omezeným40073561010949125170209254304345421
terapeutickým4452356101093075104148199245294324345385427472548
možnostem50243561010975125163213262298328372448
zůstává54963561010939883940370101093666109150193
v41513701010943
současné4211370101093685134174217252301346
době45743701010951100151196
nepříznivá4788370101095094145174195233282302345388
(3).519437010109256991107
Srovnání39403950014762104171230298359426456
jednotlivých4421395001473294164232299340370400460524576643
preparátů50893950014770113174244305346406447514
Ibrutinib4080412101092274104154184205255276328
je4432412101092268
kovalentní4525412101094391134179200246296326376397
BTKi,4946412101095095145168186
který5157412101094375120150196
byl5377412101095294116
na5518412101095094
základě3940426101093984126148192243288
studie4252426101093667116167188233
Resonate4509426101094995130180231274303348
jako4881426101092265107156
první5061426101095281127178199
schválen5284426101093676126168212233278328
pro3940440101095180128
léčbu4082440101092166106156205
relabující430144010109297394136186235256276315335
či4650440101094060
refrakterní472444010109297399128171212244287316365385
CLL5123440101095293134
(R/R5271440101092673105153
CLL).5438440101095293134158174
Tato3940454101094582111159
randomizovaná4117454101093073122172221296317355403445488537580
studie4716454101093565114164185229
fáze4964454101092670108153
III513545410109224364
srovnávala5217454101093665113155205248289332353395
ibrutinib394046810109217099147176195244263313
s42664681010935
monoklonální43154681010974122171219260282330378420440488508
protilátkou4836468101095179127155175195237265305352400
anti-CD205250468101094391119138166219277319363
ofatumumabem.3940482101095076120149198273322397440491537612631
Při459548210109487697
mediánu47164821010975121172193236285334
sledování5074482101093657102153203245288338359
65,35456482101094792109156
měsíců39404961010977124161182224275
bylo4241496101095396119170
v44384961010944
rameni4509496101093176153200252273
s48094961010937
ibrutinibem4872496101092275105157188209261282335382460
prokázáno53584961010953841351792243940510101093984133183
signifikantně4147510101093657107157177204227269313363392442487
delší4658510101095197118153173
přežití4855510101095282126165186216236
bez5115510101095298137
progrese5276510101095281130181211255291336
(PFS3940524101092675119163
–41305241010946
44,14202524101094898117159
vs.4387524101094581101
8,14515524101094767109
měsíců46515241010977124160182223274
u49525241010951
ofatumumabu)5029524101095178124154205282333410455508559583
(4).394053810109266993110
Následovala40745381010960104139160205257307350394415458
studie4556538101093667116168189234
Resonate-2,4814538101094995131181231274304348378420439
prokazující5277538101095281131173218257307394055210109224384105
superioritu4069552101093686137184214235285315336366416
ibrutinibu4510552101092173103153183204254275327377
oproti49125521010950102132182211232
chlorambucilu5169552101094191112162192236312364414394056610109406081130
u40875661010950
starších4155566101093565109137173193233282
nemocných4455566101095095169218259308349388437
(>4909566101092676
654995566101094690
let510356610109216696
věku)5216566101094487129179201
s54355661010935
nepředléčenou54885661010950953940580101095181125176197242282326376425474
CLL4438580101095394136
(5).459758010109267093110
Díky4730580101096081125170
tomu4923580101093079154203
byl5149580101095293115
schválen5287580101093676125167210231276325
ibrutinib3940594101092171100149178198247267317
pro4271594101095280129
použití44145941010951100149187208237257
i46855941010921
v47205941010943
první4777594101095180125175195
linii498659410109214190110130
léčby,5130594101092266106156197211
nicméně53555941010950701101842283940608101095095
v40596081010943
ČR41266081010953100
je4250608101092267
úhrada43406081010950100129172223266
v46296081010944
tomto4697608101093078153182230
případě4951608101095281102152196247292
omezena52666081010950125170209254304347
jen3940622101092266116
pro4070622101095180129
skupinu4213622101093576126176197246294
vysoce4521622101094488123172213256
rizikových479162210109305088109150197239284323372
nemocných5177622101095094169218258307348386435
s39406361010935
aberací3989636101094292137165207246266
TP534268636101094491134176
(6).445863610109256890106
Ibrutinib457763610109217199148176196244264313
se4904636101093579
podává49966361010951100149191232274
perorální5283636101095196124171200242262310330
formou3940650101092675104179228278
v42336501010944
jedné4292650101092267118167212
denní4520650101095095145194214
dávce4750650101095093134173217
(4204982650101092669111156
mg)51486501010975125148
(6).531265010109256992108
Mezi54366501010972117156176
pozorované39406641010952102139188218267309353402447
nežádoucí4411664101095196135179230280329370390
účinky4825664101095090110160202247
patří5096664101095295124153174
zejména5294664101093984105180225275318
průjem,3940678101095180130150195270288
infekce,424767810109217095140182221264282
fibrilace4547678101092649100129150170213253296
síní,4862678101093556105125143
arteriální5023678101094473104148177198240261310330
hypertenze53726781010950901411872163940692101093074124163207
a41716921010944
krvácivé4239692101094273119162202223266310
příhody.4573692101095181102153202254296311
Zpravidla49086921010950100130173215236287308351
jsou5283692101092256106156
mírného54626921010976971263940706101095095144194
stupně4155706101093666115165215259
a44367061010943
jejich450170610109226788108148197
výskyt4719706101094388124165210242
se4982706101093681
navíc5084706101095093134155195
s53007061010936
délkou5358706101095095116157205255
terapie3940720101093073101144193214257
snižuje.4211720101093584103141189209253270
V44957201010950
praxi4559720101095079121163183
je4756720101092165
důležité4835720101095098118162200220249292
na5141720101094991
ně5246720101094993
myslet,53537201010974114149169213242260
především3940734101095180124174219261295315389
u43447341010949
pacientů4407734101095194134154198247276324
vyžadujících4745734101094388128172222270291311350370410458
dlouhodobou52177341010951711201692182673173663940748101095099147
antikoagulační4100748101094290118137177223265314361381422461509528
či4641748101094059
antiagregační4713748101094390118137178227255298347388427474494
terapii,5220748101092972100142191210230247
kde5480748101094189133
individuálně3940762101092169118137179199248296337357405448
zvažujeme4402762101093882124161209229272345389
riziko480476210109294986106146193
krvácení,5010762101094271115157196238286306323
případně5346762101095179991481902393940776101095095
medikaci40537761010975120171192233277316337
optimalizujeme,44087761010949100130150224267287308346395415460535580597
a50247761010943
dále5085776101095194114159
u52637761010949
nemocObr.5331776101095094169218259340610011265120155174
1.53261001125071
BCR64861501074392135
signální7996150107314893140185203249267
dráha108261501074671114160205
Po37055040953876
navázání45755040954180114152184222263279
ligandu7475504095173372112152192232
na99055040954181
extracelulární10825504095336792114152184216233272288328351391407
část15005504095337298121
BCR,163255040953881119134
která17775504095335789112149
je193855040951549
tvořena19995504095235897119151192232
molekulou2242550409563102119152185224241280320
IgM,257455040951656115130
dochází271655040953979112153192224240
k2967550409532
agregaci301155040954079102134174213246262
tohoto328555040952361102141164202
receptoru34995504095225588120160182221243283
s370560009527
membránovými40956000956397161200224261303343376411474490
proteiny91156000954063102125158174215246
CD79a116956000954392124159200
a1381560009540
CD79b.143256000954392125160200214
Toto16585600095357093132
spojení180256000952767107123157198214
pak202856000954081113
vede215356000953466107141
k2306560009532
rekrutaci23505600095235688112152175214247263
cytoplazmatických26255600095336792131172188228260323363386402435468503535576
enzymů,321356000953475106141204244258
konkrétně348356000953272113145169201225266299
splenické3705696095276783117158174208240273
tyrosinkinázy6555696095235881120147162203235252293333365400
Syk10675696095346597
a1176569609540
tyrosinkinázy12285696095235881120147162203235252293333365400
Lyn.164056960953261102117
Ty176956960953563
následně184456960954181107123157197238272
aktivují21275696095407398114148189204221
Brutonovu236056960953861102125163205245278319
tyrosinkinázu26915696095235881120146162202235252293333364405
a3108569609540
fosfatidylinositol-3kinázu,3160569609520598610714516918522525827429033137139841343647549251655058159837057920954181113153167
které5495792095335890113146
přes7065792095406396123
celou8415792095336682122163
řadu101557920952362102142
druhých116957920954063103144176209249
poslů143057920954081107123163
spouští160457920952867108148174197214
kaskádu18295792095337299130170210250
intracelulárních20915792095175780102140173206222262279319342383399432473
dějů25755792095407490130
vedoucích271757920953366106146187220236269310
k3039579209533
uvolnění308357920954174113130171205245262
transkripčních33565792095244684125151183206223263296337353386427
faktorů3705888095206092118157180221
nukleárního60358880954181114131165206229270286329369
faktoru9845888095205992117157180221
kappa121758880953272113154194
B.142358880953954
Po148958880953877
translokaci15785888095234684126152168208241281314331
těchto19215888095235589130152191
faktorů21245888095216093118157180221
do235758880954080
jádra24495888095165797120158
dochází261958880954081115156196228245
k2876588809532
expresi292158880953367108131164192207
genů,314158880954074115155170
které33235888095325890113146
podporují348158880954081123163204227268284301
buněčnou37059840954081123157190231271312
proliferaci,69759840954063103120136157190213252285302316
inhibují10275984095175899116156197213230
apoptózu127159840954181123164187226257298
a1583598409541
přes16385984095406396124
vliv17775984095335067101
na189259840954182
chemokinové198859840953375109173213246264305345379412
receptory24155984095235690122163186226249284
podporují271459840954081122163204228269285302
homing303059840954182146162203244
B-lymfocytů32885984095386381114178198238272307332373
(1)36755984095225571