SOLEN |
9
s narušením buněčné homeostázy vedoucí až k plánované buněčné smrti – apoptóze. Kromě střá-
dání se na poruše buněčné funkce uplatňuje toxický vliv vadného enzymu. Ten zůstává retinován
v místě svého vzniku, tedy v endoplazmatickém retikulu (ER), a nemůže být v důsledku své vadné
trojrozměrné struktury transportován do cílové destinace – lyzosomu, kde by měl za normálních
okolností katalyzovat příslušnou reakci. Následně dochází k efluxu kalciových iontů z ER do cytosolu,
endozomů, lyzosomů a mitochondrií. Mění se pH cytosolu i jednotlivých buněčných kompartmentů,
permeabilita a elektrický potenciál membrán. V důsledku těchto změn se zvyšuje oxidativní stres
buňky, uvolňují se signální proteiny včetně mitochondriálních apoptogenních faktorů (cytochrom c
oxidáza, kaspázový systém) a dochází k zániku buňky (Rigat, 2009). Součástí patologických změn
v buňce je ovlivnění schopnosti autofagie, tedy schopnost vývoje endosomu až po jeho splynutí
s lyzosomem. Zvýšení pH v lyzosomech negativně ovlivňuje katalytickou účinnost všech zde situo-
vaných kyselých hydroláz účastnících se metabolizmu glykosfingolipidů.
Porucha autofagie, nahromadění glukocerebrosidu, narušení sfingolipidové struktury buněčné
membrány a uvolnění alfa-synukleinu stejně jako aktivace ryanodinových receptorů s následným
zvýšením intracelulární hladiny kalcia jsou mechanizmy, kterými je vysvětlován vyšší výskyt tzv.
synukleinopatií u pacientů s GBA mutací (Campbell, 2012).
Aktivované makrofágy vylučují zvýšené množství cytokinů (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β), které se uplat-
ňují při rozvoji zánětu. Současně dochází ke zvýšené expresi povrchových receptorů na buňkách
imunitního systému včetně makrofágů, T, B, NK buněk. Aktivace makrofágů vede ke změně buněčné
biologie včetně abnormálních inter- či intracelulárních signálů. Chronická stimulace imunitního
systému může mít za následek klonální expanzi B buněk s častým rozvojem poly- či monoklonální
gamapatie, MGUS (Monoclonal gammopathy of undetermined significance) a myelomu (Mehta, 2006).
Klinický obraz
Podle orgánového postižení a věku pacienta v době rozvoje prvních příznaků onemocnění
rozdělujeme Gaucherovu nemoc do 3 základních typů.
Typ 1 – adultní, viscerální
Je nejčastější, první příznaky se objevují většinou v pozdním dětství a kdykoli později v dospě-
losti. Nápadné je vyklenuté břicho způsobené zvětšením sleziny a jater. Pacienti si stěžují na únavu,
snadnou tvorbu modřin, bolesti kostí či kloubů. Příznaky krvácivé diatézy mohou být i ve formě
protrahovaného krvácení po menších chirurgických výkonech, extrakci zubu, u dívek může být
silnější menstruace. Zvýšená krvácivost je způsobena útlakem červené kostní dřeně střádaným
glukocorebrosidem s následným poklesem krvetvorby. První bývají postiženy trombocyty, poté
erytrocyty a leukocyty. Nejčastějším projevem anémie bývá únava. Pokles bílých krvinek by se měl
teoreticky projevit zvýšenou nemocností, kterou však u našich pacientů nepozorujeme. Nárůst
