78
18. 20. ZÁŘÍ 2014 / 18
TH
20
TH
SEPTEMBER 2014 / OLOMOUC
SYMPOZIUM SPOLEČNOSTI ROCHE
Sobota 20. 9. 2014 / 10.30–11.00 / Sál Pegasus
TKI senzitivní mutace i jako indikátor léčby uvedenými léky
v 1. léčebné linii.
Tak, jak se genetická vyšetřování somatických mutací ná-
dorové tkáně stávají obecně využívaným postupem při roz-
hodování o indikaci cílené léčby nebo chemoterapie, přibývá
informací o výskytu dalších, méně obvyklých mutací genu EGFR
a jejich iniciálních či v průběhu léčby získaných rezistentních
kombinací s dalšími genetickými anomáliemi. Na druhé straně
se objevují i zkušenosti s léčbou TK inhibitorů vyšších generací
zaměřených na TK doménu genu EGFR a volba určitého prepa-
rátu pro léčbu v první linii začíná být komplikovaná. Podávání
TKI u nemocných, jejichž tumory obsahují EGFR senzitivní mu-
tace, vede přes evidentní dočasný benefit vyjádřený frekvencí
léčebných odpovědí, stabilizací nemoci, prodloužením času do
progrese nádorů, prodloužením celkového přežití nemocných
i zlepšením kvality jejich života po určité době ke vzniku rezis-
tence na tyto léky a následně k nové progresi onemocnění.
Důvodem rezistence bývají buďto rezistentní mutace genu
EGFR, aktivační mutace v oblasti signálních drah (mutace genu
KRAS, amplifikace genu c-Met), selekce nádorových buněk,
které neobsahují původní mutace genu EGFR, či změna mor-
fologického typu nádorového onemocnění.
Autoři diskutují v literatuře publikované rozdíly v účinnos-
ti jednotlivých TK inhibitorů u podtypů EGFR mutovaných
karcinomů plic. Konstatují, že prognosticky nejméně příznivé
podskupině pacientů s mutacemi na exonu 19 se vlivem cíle-
né léčby TK inhibitory nabízejí lepší vyhlídky než nemocným
s ostatními dosud známými mutacemi genu EGFR. Rozdíly
ve výsledcích publikovaných studií mohou být zapříčiněny
např. rozdílnými komparátory, pokud jde o chemoterapii, ale
mohou být ovlivněny i kuřáckým statusem nemocných či jejich
rozdílným stavem výkonnosti.
Dosavadní zkušenosti s podáváním biologicky cílených
preparátů v první linii léčby EGFR mutovaných karcinomů
plic jsou v souladu se závěry Haalandovy metaanalýzy, která
neprokazuje statisticky významné rozdíly mezi gefitinibem,
erlotinibem a afatinibem, pokud jde o frekvenci léčebných
odpovědí, délku přežívání bez progrese a podílu zvládnutých
nemocí. Při volbě preparátu je třeba zvažovat i toleranci jednot-
livých preparátů podle zkušenosti jednotlivých pracovišť. Další
nadějí pro nemocné mohou představovat některé kombinace
biologicky cílených preparátů, například kombinace erlotinibu
s bevacizumabem.
Léčba pacientů s EGFR WT typem NSCLC
a analýza používání erlotinibu z dat registru
TULUNG
Roubec J.
1
, Skřičková J.
2
, Pešek M.
3
, Kolek V.
4
,
Havel L.
5
, Petruželka L.
6
, Zemanová M.
6
,
Vašáková M.
7
, Černovská M.
7
, Marel M.
8
,
Koubková L.
8
, Salajka F.
9
, Porzer B.
1
, Vyzula R.
10
,
Čoupková H.
10
, Košatová K.
11
, Hejduk K.
12
1
Klinika TBC a respiračních nemocí, FN Ostrava
2
Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno
3
Klinika nemocí plicních a TBC FN Plzeň
4
Klinika plicních nemocí a TBC FN a UP Olomouc
5
Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK
a Nemocnice Na Bulovce Praha
6
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Praha
7
Pneumologická klinika 1. LF UK Thomayerova nemocnice
Praha
8
Pneumologická klinika 2. LF a FN Motol Praha
9
Plicní klinika FN Hradec Králové
10
Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Brno
11
Oddělení klinické onkologie Nemocnice Na Homolce
Praha
12
Institut biostatistiky a analýz MU Brno
Přes řadu terapeutických pokroků zůstává NSCLC na před-
ních místech v úmrtnosti související s onkologickým one-
mocněním. Klíčovým faktorem je, že většina onemocnění je
diagnostikována ve stadiích III–IV, která mají velice negativní
prognózu a ve kterých již nelze využít kurativní strategii léčby.
Z dalších faktorů je důležité jmenovat vyšší věk nemocných,
kuřáctví a značný podíl komorbidit.
Velkým přínosem jsou přípravky molekulárně cílené léčby.
Jednou z nejvýznamnějších skupin těchto přípravků, použí-
vaných v léčbě NSCLC, jsou inhibitory TKI (erlotinib, gefinitib
a afatinib).
Povrchový receptor EGFR aktivuje nitrobuněčné signální
dráhy PI3K-AKT a MAPK, které umožňují nádorovým buňkám
déle přežívat a proliferovat. Inhibitory TKI umožňují blokádou
signálních drah omezení těchto nádorových procesů. U části
pacientů lze prokázat mutace EGFR a těmto pacientům jsou
inhibitory TKI indikovány hned v první linii léčby, kdy z nich
mají nemocní největší přínos.
U pacientů, kteří EGFR mutaci nevykazují, nebo nebyla
v průběhu onemocnění vyšetřena, můžeme onemocnění po-
mocí TKI inhibitorů ovlivnit také. Erlotinib, reverzibilní blokátor
EGFR, je registrován pro léčbu EGFR WT (EGFR wild type) NSCLC
ve druhé a třetí linii léčby. Klíčovou studií, prokazující přínos
léčby erlotinibem u EGFR WT pacientů, byla studie BR.21 – ran-
domizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie
fáze III, srovnávající léčbu erlotinibem s placebem ve druhé
a třetí linii léčby. Celkové přežití (OS) v rameni s erlotinibem bylo
6,7 měsíce (vs. 4,7 měsíce v rameni s placebem). Poměr rizik (HR)
byl 0,73 a studie dosáhla statistické významnosti, p=0,001. (1)
Erlotinib je používán v klinické praxi v ČR od roku 2005
a analýza dat z registru TULUNG tak umožňuje diskutovat
účinnost a bezpečnost použití (k 31-03-2014). Do analýzy bylo
zařazeno 607 pacientů s úplným záznamem. V analyzovaném
souboru převažují muži (60,1%), medián věku při zahájení léčby
erlotinibem je 64 let (rozmezí 28–87 let). V hodnocené skupině
pacientů je 41% kuřáků a 36,6% bývalých kuřáků. Histologické
vyšetření primárního nádoru potvrdilo v 69,9% případů ade-
nokarcinom (z dalších typů epidermoidní karcinom u 23,4%
pacientů). Léčba byla u 83,4% pacientů zahájena ve stadiu IV
(stadium IIIB u 15,8%) a většina pacientů měla výkonnostní
stav 1 dle ECOG (70,7%).
Střední hodnota PFS byla 2,1 měsíce a je ovlivněna výraznou
převahou pacientů (91,9%) léčených ve druhé a třetí linii léčby
